{"id":1078,"date":"2022-10-07T10:41:24","date_gmt":"2022-10-07T10:41:24","guid":{"rendered":"https:\/\/lyon.apbg.org\/?p=1074"},"modified":"2026-02-10T08:42:59","modified_gmt":"2026-02-10T07:42:59","slug":"conference-sur-la-mucoviscidose-a-lere-des-modulateurs-de-cftr-par-le-professeur-philippe-reix","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/lyon.apbg.fr\/?p=1078","title":{"rendered":"Conf\u00e9rence sur la mucoviscidose \u00e0 l\u2019\u00e8re des modulateurs de CFTR par le professeur Philippe Reix"},"content":{"rendered":"\n

\u00c0 l\u2019h\u00f4pital Femme\/m\u00e8re\/enfant de Lyon, une cinquantaine de personnes , professeurs de SVT et \u00e9l\u00e8ves de SPE SVT de diff\u00e9rents \u00e9tablissement de la r\u00e9gion Rh\u00f4ne-Alpes ont particip\u00e9 d\u00e9but octobre \u00e0 cette conf\u00e9rence dans l\u2019amphith\u00e9\u00e2tre Rabelais.
Le professeur p\u00e9diatre Philippe Reix, nous a expliqu\u00e9 comment la mucoviscidose pouvait \u00eatre trait\u00e9e \u00e0 l\u2019\u00e8re des modulateurs de CFTR. On sait que la mucoviscidose est une maladie rare moins (1 cas sur 2000 naissances), potentiellement l\u00e9tale.
L\u2019objectif de cette conf\u00e9rence a \u00e9t\u00e9 de montrer comment la connaissance des diff\u00e9rentes mutations du g\u00e8ne codant pour la prot\u00e9ine CFTR permet de proposer des traitements personnalis\u00e9s beaucoup plus efficaces, r\u00e9duisant ainsi les transplantations pulmonaires. Ainsi, 33 ans apr\u00e8s la d\u00e9couverte du g\u00e8ne CFTR et de la prot\u00e9ine d\u00e9fectueuse, on dispose maintenant de traitements correcteurs efficaces , cela concerne 80 % des patients. C\u2019est une v\u00e9ritable r\u00e9volution th\u00e9rapeutique. Les effets b\u00e9n\u00e9fiques \u00e0 court (et long terme) vont avoir des cons\u00e9quences \u00e9videntes sur les pratiques, le suivi, les soins.. Il y a donc un changement de paradigme avec de nouvelles perspectives \u00e0 d\u00e9couvrir..\u00e0 \u00e9valuer. Le professeur Reix pense cependant qu\u2019il ne faut pas rel\u00e2cher les efforts pour les autres patients, perspectives th\u00e9rapeutiques futures encourageantes des \u00ab th\u00e9rapies g\u00e9n\u00e9tiques\u00bb s\u00fbrement gr\u00e2ce \u00e0 la nouvelle g\u00e9n\u00e9ration de m\u00e9decins \/ chercheurs.
Il remercie d\u2019ailleurs chaleureusement les jeunes pour leur pr\u00e9sence et leurs questions.<\/p>\n\n\n\n

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APBG LYON \/ APBG GRENOBLE <\/figcaption><\/figure>\n\n\n\n

Les manifestations cliniques de la mucoviscidose sont diverses<\/strong>, en plus des probl\u00e8mes respiratoires: Sueur sal\u00e9e (Concentration CL- 60mmol\/L keratodermie aquagenique), Vitesse rapide de fripage des peaux au contact de l\u2019eau, Cirrhose 5 \u00e0 10%, Insuffisance pancr\u00e9atique pour 1 b\u00e9b\u00e9 malade sur 4500 naissances. La fonction Exocrine ne fonctionne pas ce qui provoque une mauvaise digestion des lipides et des prot\u00e9ines et induit un effet laxatif, sous forme de Diarrh\u00e9es graisseuses. La Fonction endocrine est souvent compromise et le patient peut pr\u00e9senter des troubles m\u00e9taboliques comme un diab\u00e8te. Troubles Intestinaux avec risque d\u2019Occlusion , intestin qui se distend, ou de constipation, cancer colique. Infertilit\u00e9 masculine constante par absence de Canaux d\u00e9f\u00e9rents, les \u00e9jaculats sans donc sans spermatozoides.<\/p>\n\n\n\n

Il ne faut pas attendre les sympt\u00f4mes pour mettre en place les traitements. Diff\u00e9rentes techniques peuvent faciliter le diagnostic comme la Fibroscopie bronchique ou le Scanner. Avec les traitements l\u2019esp\u00e9rance de vie peut \u00eatre sup \u00e0 50 ans. Actuellement il y a plus de patients adultes gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019am\u00e9lioration des traitements et selon l\u2019environnement, sans que l\u2019on sache actuellement clairement identifi\u00e9 les environnements favorable. Les Solutions sont doubles: Transplantations pulmonaires pour les cas les plus graves et Modulations de l\u2019activit\u00e9 de la prot\u00e9ine CFTR pour les autres.<\/p>\n\n\n\n

Le Mod\u00e8le physiopathologique de l\u2019atteinte respiratoire est connu. <\/strong>La mucoviscidose est due \u00e0 une anomalie d\u2019une prot\u00e9ine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane regulator) qui r\u00e9gule le transport du chlore \u00e0 travers les membranes des muqueuses glandulaires de l’organisme. Cette anomalie de la prot\u00e9ine CFTR provoque un d\u00e9ficit en eau dans la composition des s\u00e9cr\u00e9tions du corps. Ces derni\u00e8res deviennent visqueuses et d\u00e9l\u00e9t\u00e8res pour les canaux et les organes. Chez un individu sain, les cellules cili\u00e9es saines des voies a\u00e9riennes doivent battre avec plus de 60 battements par seconde, ce qui permet l\u2019\u00e9limination du mucus des canaux. Il faut que la hauteur du liquide soit un peu plus grande que la longueur des cils. Cela est permis gr\u00e2ce \u00e0 la prot\u00e9ine CFTR qui fait sortir le Cl- et HCO3- alors que le transporteur membranaire ENac fait rentrer le Na dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales. Chez un individu sain il y a un \u00e9quilibre gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019action inhibitrice de CFTR sur ENac. Si le g\u00e8ne CFTR est mut\u00e9 cela induit un d\u00e9s\u00e9quilibre des entr\u00e9es et sorties , l\u2019absorption va \u00eatre sup\u00e9rieure \u00e0 la capacit\u00e9 de s\u00e9cr\u00e9tion, il n\u2019y aura alors pas assez de liquide , ce qui va provoquer l\u2019obstruction des voies a\u00e9riennes par un exc\u00e8s de mucus visqueux, et un cercle vicieux se met en route.<\/p>\n\n\n\n

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Pour retarder ces m\u00e9canismes, diff\u00e9rents traitements sont possibles. Cela d\u00e9pend du type de mutations. Le g\u00e8ne CFTR est de grande taille avec plus de 2000 mutations possibles , rang\u00e9es en 6 classes.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La mutation de Classe 1 pr\u00e9sente un d\u00e9faut de synth\u00e8se , pas de CFTR du \u00e0 un codon stop XXXX , mutation NON SENS, 10 \u00e0 15% des individus ne produisent pas de prot\u00e9ine, et les modulateurs sont inefficaces, la voie de recherche actuelle est d\u2019utiliser des Agents de translecture qui consiste \u00e0 ins\u00e9rer un codon pour allonger la prot\u00e9ine tronqu\u00e9e avec un acide amin\u00e9 \u00ab al\u00e9atoire \u00bb afin d\u2019induire une activit\u00e9 de la prot\u00e9ine mais qui ne sera pas identique \u00e0 la prot\u00e9ine native d\u2019o\u00f9 la n\u00e9cessit\u00e9 d’ajout de modulateurs. L\u2019efficacit\u00e9 du traitement est variable selon la nature du codon STOP (UGA>UAG>UAA). In vitro on teste des Mol\u00e9cules diminuant la d\u00e9gradation des ARNm tronqu\u00e9s, les R\u00e9sultats in vitro sont int\u00e9ressant, mais variables selon les mutations non sens.<\/p>\n\n\n\n

Les mutations de classe 2 comme F508del induit un blocage de la maturations f508 d\u00e9l signifie que la mutation est en Position 508 et est d\u00e9l\u00e9t\u00e8re, c\u2019est une des plus fr\u00e9quentes.<\/p>\n\n\n\n

Pour les mutations de Classe 3 4 5 6 , les prot\u00e9ines CFTR ne sont pas assez fonctionnelles.Les traitements (Modulateurs ftor comme Ivacaftor) ont donc pour objectif d\u2019augmenter leur fonctionnalit\u00e9.<\/p>\n\n\n\n

On va donc vers des Th\u00e9rapies personnalis\u00e9es bas\u00e9e sur le g\u00e9notype des patients (et de la quantit\u00e9 de prot\u00e9ine synth\u00e9tis\u00e9e). Le principe est d\u2019Optimiser le fonctionnement de CFTR , mais pour que les modulateurs de CFTR fonctionnent, il faut que de la prot\u00e9ine CFTR soit synth\u00e9tis\u00e9e donc pas pour ceux atteints de la classe 1.<\/p>\n\n\n\n

Depuis 2010 c\u2019est l\u2019 \u00ab \u00e8re \u00bb des modulateurs de CFTR \u00bb<\/strong> , soins r\u00e9alis\u00e9s par Cystic Fibrosis Fundation (association Nord-Am\u00e9ricaine de la mucoviscidose) qui   Investit plus de 3 millions de $ US dans le soutien de soci\u00e9t\u00e9s de biotechnologie pour trouver des mol\u00e9cules curatrices  comme  Biotechs : Vertex Pharmaceuticals & PTC Therapeutics . C\u2019est une Approche par criblage \u00e0 haut d\u00e9bit sur cultures cellulaires avec Identification de plusieurs mol\u00e9cules \u00ab int\u00e9ressantes \u00bb \u2022 VX770; 809; 661; 445; 121… \u2022 PTC 124.. Les Essais cliniques sur rats et chiens et  pr\u00e9cliniques sont prometteurs. On observe une Am\u00e9lioration significative et durable de l\u2019Augmentation de la capacit\u00e9 respiratoire, d\u2019une Augmentation de la qualit\u00e9 de vie, d\u2019une Augmentation de l\u2019\u00e9tat nutritionnel, et d\u2019une Diminution des \u00e9pisodes de surinfections.<\/p>\n\n\n\n

Les traitements r\u00e9sultent d\u2019une Combinaison des modulateurs en fonction des g\u00e9nomes mut\u00e9s. La Trith\u00e9rapie est  tr\u00e8s prometteuse et les  Modulateurs semblent  hautement efficaces m\u00eame si il y a  des Effets ind\u00e9sirables,  comme les \u00c9ruptions cutan\u00e9es RASH, des douleurs abdominales, ALAT ASAT. L\u2019autre probl\u00e8me est que les co\u00fbts sont tr\u00e8s importants: 240 000 euros par mois pris en charge en France.<\/p>\n\n\n\n

En r\u00e9sum\u00e9, 33 ans apr\u00e8s la d\u00e9couverte du g\u00e8ne CFTR et de la prot\u00e9ine d\u00e9fectueuse on dispose de traitements correcteurs efficaces , cela concerne 80 % des patients. C\u2019est une v\u00e9ritable r\u00e9volution th\u00e9rapeutique. Les effets b\u00e9n\u00e9fiques \u00e0 court (et long terme) vont avoir des cons\u00e9quences \u00e9videntes sur les pratiques, le suivi, les soins.. Il y a donc un  changement de paradigme avec de nouvelles perspectives.\u00e0 d\u00e9couvrir..\u00e0 \u00e9valuer.<\/p>\n\n\n\n

Il ne faut cependant  pas rel\u00e2cher les efforts pour les autres patients, perspectives th\u00e9rapeutiques futures encourageantes des \u00ab th\u00e9rapies g\u00e9n\u00e9tiques \u00bb.<\/p>\n\n\n\n

Coralie Ulysse <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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